Симптомы гормональных нарушений позволяют прогнозировать риск рецидивов?

В данной статье мы будем опираться на данные, полученные в исследовании ATAC, в котором сравнивали применение тамоксифена и анастрозола в качестве адъювантной терапии у женщин в постменопаузальный период, больных раком молочной железы (РМЖ) ранней стадии. Цель исследования — проверить предположение о том, что токсические эффекты, развивающиеся в ранний период после начала лечения, могут служить полезным маркером эффективности противоопухолевой терапии. Исследователи сравнивали эффективность тамоксифена и анастразола у женщин, сообщивших о впервые возникших «симптомах гормональных нарушений» — вазомоторных симптомах, симптомах со стороны суставов или о тех и других, — во время первого визита к врачу в течение периода наблюдения (через 3 месяцев после начала

лечения), с таковой у женщин без этих симптомов. У женщин, которые сообщили о возникновении обоих видов симптомов либо о появлении одного или другого вида симптомов на фоне лечения тамоксифеном или анастрозолом, впоследствии отмечали меньшее количество случаев рецидивов РМЖ, чем у женщин без таких симптомов.

Таким образом, развитие данных симптомов в ранние сроки после начала адъювантной гормональной терапии может служить прогностическим или постпрогностическим фактором в отношении эффективности такой терапии. Установление связи между появлением вазомоторных симптомов и противоопухолевой эффективностью терапии у женщин, получавших один из перечисленных препаратов, кажется вполне логичным. Такую связь можно объяснить степенью биодоступности препаратов, обусловленной особенностями их всасывания, фармакокинетики или метаболизма.

У женщин с определенными однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) гена, кодирующего фермент CYP2D6, обнаружили, что метаболизм тамоксифена в их организме замедлен по сравнению с таковым у женщин без этих ОНП, что приводит к более низким концентрациям образующегося активного метаболита эндоксифена, оказывающего противоопухолевый эффект.

Результаты другого исследования также позволяют предположить, что у женщин, у которых реже отмечаются приливы крови на фоне лечения тамоксифеном, не образуется достаточное количество эндоксифена. Данные, полученные в ходе анализа и свидетельствующие о снижении частоты случаев рецидивов, однако его можно объяснить наличием бoльшего количества рецепторов-мишеней в коже и в злокачественных новообразованиях. Роль сыпи в качестве прогностического, или постпрогностического, фактора подтверждена для данной клинической ситуации результатами анализа данных, полученных в рандомизированном исследовании, посвященном сравнению эрлотиниба и плацебо, в котором появление сыпи являлось прогностическим фактором в отношении выживаемости пациенток, получавших эрлотиниб, но не пациенток, получавших плацебо.

Несмотря на эти данные, связь между возникновением побочных эффектов, обусловленных лечением, и последующим риском развития рецидивов может в действительности и не являться следствием противоопухолевой эффективности самого препарата. Низкая степень соблюдения режима лечения (комплаентность) во время приема тамоксифена и анастрозола в рамках адъювантной терапии или даже лечения, проводимого в связи с наличием метастазов, — все чаще отмечаемое явление, которое может объяснить различия в противоопухолевой эффективности лекарственного средства у разных пациенток. Вызывает удивление тот факт, что в исследовании ATAC среди женщин с вазомоторными симптомами или симптомами со стороны суставов (или с теми и другими) был больший процент тех, кто продолжал принимать назначенные препараты через 3 мес после начала лечения, чем среди женщин, у которых ни тот, ни другой вид симптомов не отмечался (88 по сравнению с 84%).

Уже один этот факт может объяснить лучший исход у пациенток данной группы, поскольку он отражает 25% относительную разницу в некомплаентности между теми, у кого действительно отмечались симптомы гормональных нарушений, и теми, у кого их не было. Так отличаются ли женщины, которые сообщали об этих побочных эффектах, чем-либо от женщин, которые о них не сообщали? Возможно ли, что в целом женщины, которые отмечали, записывали и сообщали о возникших у них побочных эффектах, также с большей вероятностью соблюдали режим назначенного им медикаментозного лечения? Дальнейшее изучение этого вопроса возможно посредством исследования связи между противоопухолевой эффективностью терапии и возникновением других побочных эффектов, которые, подобно симптомам со стороны суставов, отмечаемым на фоне лечения тамоксифеном, как полагают, не связаны с применением исследуемого препарата.

Действительно, другие исследователи отметили, что в группе женщин, получавших тамоксифен, частота случаев развития рецидивов РМЖ была ниже среди тех, кто сообщал о развитии вазомоторных эффектов в исходный период исследования, по сравнению с теми, у кого такие эффекты не отмечались. Это свидетельствует о том, что данный феномен скорее связан с тем, сообщают ли пациентки о развитии у них побочных эффектов, а не с какими-либо биологическими различиями в биодоступности тамоксифена, обусловливающими и большее количество побочных эффектов, и более выраженный противоопухолевый эффект.

Эти данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что среди женщин, которые сообщают о возникших у них симптомах, возможно, выше вероятность приема назначенных им препаратов, чем среди женщин, не сообщающих о возникновении симптомов. В свою очередь, также более вероятно, что такие женщины в большей степени ведут здоровый образ жизни, и, соответственно, у них будут лучшие исходы. Надо также признать, что прогностические или постпрогностические факторы не могут быть точно идентифицированы в тех исследованиях, в которых отсутствует контрольная группа (отсутствия какоголибо лечения). Прогностический фактор можно установить только тогда, когда наличие такого фактора по-разному согласуется с характером исходов в группе лечения и в группе плацебо или в группе отсутствия лечения, как это было отмечено в недавно выполненном анализе по установлению связи между применением эрлотиниба и возникновением сыпи у больных раком легкого.

Хотя ATAC являлось плацебоконтролируемым исследованием, в этом анализе данные были проанализированы на основании того, что все группы получали или анастрозол, или тамоксифен. Никаких различий между двумя группами лечения в отношении характера связи между противоопухолевой эффективностью лекарственного средства и развитием либо вазомоторных симптомов, либо симптомов со стороны суставов обнаружено не было. Как всегда, точное определение прогностических факторов возможно только в условиях проведения рандомизированного контролируемого исследования, по результатам которого можно убедиться, что такие факторы имеют различную прогностическую значимость в разных группах лечения.

Литература

1. Cuzick J, Sestak I, Cella D, Fallowfi eld L, on behalf of the ATACTrialists’ Group. Treatment-emergent endocrine symptoms and the risk of breast cancer recurrence: a retrospective analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 9: 1143–48.

2. The ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: fi rst results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131–39.

3. Goetz MP, Knox K, Suman VJ, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. BreastCancer Res Treat 2007; 101: 113–21.

4. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of effi cacy and hot fl ashes. J Clin Oncol 2005; 23: 9312–18.

5. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after fi ve years of tamoxifen therapy for earlystage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793–802.

6. Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lonning PE. Infl uence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, crossover study. J Clin Oncol 2002; 20: 751–57.

7. Cohen EE. Role of epidermal growth factor receptor pathwaytargeted therapy in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2006; 24: 2659–65.

8. Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse eff ects with HER1/EGFRtargeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005; 23: 5235–46.

9. Mortimer J, Flatt S, Parker B, et al. Tamoxifen, hot fl ashes and recurrence in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 108: 421–26.

10. Bramwell VH, Pritchard KI, Tu D, et al. How compliant are patients with oral hormonal therapies? Data from a randomized, placebo controlled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in remenopausal women with early breast cancer (NCIC CTG MA.12). San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX, USA; December 13–16, 2007.

11. Fallowfi eld L. There’s many a slip twixt cup and lip: adherence issues in cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 118–19.

12. Ding K, Pater J, Whitehead M, Seymour L, Shepherd FA. Validation of treatment induced specifi c adverse eff ect as a predictor of treatment benefi t: a case study of NCIC CTG BR21. Contemp Clin Trials 2008; 29: 527–36.