· Защитные системы организма

Организм человека имеет множество механизмов защиты от различных воздействий, в том числе и в первую очередь от возбудителей инфекционных болезней — вирусов, бактерий, грибов, простейших и гельминтов. Защиту реализуют 2 системы: неспецифическая (сопротивляемость организма) и специфическая (иммунная система).

Линии защиты. Сопротивляемость организма складывается из 2 линий защиты. Поверхностные анатомические барьеры (эпителий кожи и слизистых оболочек), находящиеся на границе внутренней и внешней среды, — первая линия неспецифической защиты. Физико-химические и биологические свойства эпителия, а также выделяемые на поверхность эпителия секреторные вещества и клетки не позволяют патогенам попасть во внутреннюю среду организма. Если же патоген преодолевает этот поверхностный барьер и оказывается во внутренней среде организма, его встречает комплекс клеточных и гуморальных неспецифических факторов, это вторая линия неспецифической защиты, к которой относятся фагоцитирующие клетки, комплемент, интерфероны, кинины и некоторые другие вещества, а также естественные АТ (Аг-независимые) и естественные киллеры. В совокупности обе линии защиты составляют врождённые, естественно присущие организму, т.е. конституциональные факторы.

ЭпителиЙ

Эпителий кожи и слизистых оболочек эффективно защищает организм человека от различных патологических воздействий. К факторам, определяющим защитную функцию эпителия, относятся целостность и толщина пласта эпителия, постоянная и быстрая его регенерация, характер его проницаемости, наличие специализированных структур на поверхности эпителия, секреция различных веществ, присутствие в эпителии клеток, выполняющих защитную функцию.

· Целостность эпителия. Неповреждённый эпителий для патогенов, как правило, не проницаем. Необходимое условие проникновения многих патогенов во внутреннюю среду — нарушение целостности эпителия (например, микротравмы) или наличие на поверхности эпителиальных клеток рецепторов для прикрепления ряда патогенов.

· Регенерация эпителия. Любой поверхностный (покровный) эпителий характеризуется быстрой и эффективной регенерацией из собственных стволовых клеток, что обеспечивает восстановление целостности пласта эпителия.

· Толщина эпителия. Кожа с поверхности покрыта эпидермисом — толстым многослойным эпителием, что само по себе является барьером. Многослойный эпителий покрывает также изнутри ротовую полость, глотку, пищевод, мочевыводящие пути, влагалище, выводные протоки желёз с внешней секрецией.

· Проницаемость эпителия. Эпидермис и другие многослойные эпителии не проницаемы как для полярных, так и для неполярных веществ (см. подробнее в главе 2). Проницаемость однослойных эпителиев ЖКТ, дыхательных путей, респираторного отдела лёгких, маточных труб, матки определяется как характером их строения (см. главу 2), так и выполняемыми функциями (см. соответствующие главы).

· Характер поверхности эпителия. Эпидермис покрыт с поверхности сплошным слоем ороговевших кератиноцитов, это слой полностью блокирует проникновение как клеток, так и полярных и неполярных веществ. В то же время на поверхности однослойных эпителиев слизистых оболочек всегда находится слизь, предупреждающая повреждение пласта эпителия и фиксирующая посторонние частицы. Во многих слизистых оболочках на поверхности части клеток имеются мерцательные реснички, обеспечивающие перемещение слизи (см., например, «мукоцилиарный транспорт» в главе 25). В нижних отделах воздухоносных путей и в респираторном отделе лёгкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.

· Секреты. На поверхность эпидермиса поступают секреты сальных желез, усиливающих непроницаемость слоя ороговевших кератиноцитов, а на поверхность эпителия слизистых оболочек — бактерицидные и бактериостатические вещества (например, лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин) и молекулы секреторного IgA. В некоторых органах секретируются органические (молочная, кожа) и неорганические (соляная, желудок) кислоты или бикарбонат (двенадцатиперстная кишка), существенно изменяющие pH, что критично для многих микроорганизмов.

· Клетки иммунной системы в эпителии. В эпидермисе 3% всех клеток — происходящие из костного мозга антигенпредставляющие клетки Лангерханса, относящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов. На поверхности альвеол лёгкого всегда мигрируют альвеолярные макрофаги. Между эпителиальными клетками слизистой оболочки ЖКТ и воздухоносных путей присутствуют лимфоциты, выполняющие иммунную защитную функцию.

Фагоцитоз — процесс поглощения фагоцитами микроорганизмов, других клеток, фрагментов некротизированной ткани и чужеродных частиц. Если поглощение микроорганизмов заканчивается их внутриклеточным перевариванием, то фагоцитоз рассматривают как завершённый. В противном случае процесс рассматривают как незавершённый фагоцитоз. Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры). К фагоцитам относятся микрофаги — клетки миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофаги — клетки макрофагально–моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги, клетки Лангерханса эпидермиса, микроглия ЦНС, альвеолярные и перитонеальные макрофаги и др.). Механизмы активации микро- и макрофагов принципиально одинаковы. Активирующими стимулами для неспецифического (конституционального) фагоцитоза могут быть бактериальные продукты (например, липополисахариды, N‑формиловые пептиды и др.), компоненты комплемента (например, С3 и С5) и многие цитокины. Фагоцитоз состоит из четырёх последовательных стадий: хемотаксис, прикрепление к объекту, его поглощение и уничтожение (см. подробнее в главе 2).

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков (компонентов комплемента), опосредующих защитные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов (табл. 29–1). Компоненты комплемента обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты системы участвуют в реакциях свёртывания крови, вызывают лизис (разрушение) бактерий и инфицированных вирусами клеток. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы (рис. 29–1). Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза и нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу), а также индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (табл. 29–2). Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

Таблица 29–1. Компоненты системы комплемента [17]

Компонент

Биологическая активность

Классический путь

C1q

Взаимодействует с Fc-фрагментами АТ иммунных комплексов; взаимодействие активирует C1r

C1r

C1r расщепляется с образованием протеазы C1s, гидролизующей компоненты С4 и С2

С4

С4 расщепляется с образованием С4а и С4b, адсорбирующегося на мембранах и принимающего участие в конвертировании С3

С2

С2 взаимодействует с С4b и конвертируется C1s в С2b (протеазный компонент С3/С5 конвертазы)

С3

Расщепляется С2b на анафилатоксин С3а и опсонин C3b; также является компонентом С3/С5 конвертазы. Также служит компонентом альтернативного пути активации.

Альтернативный путь

В

Аналог С2 классического пути активации

D

Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путём его расщепления

Мембраноповреждающий комплекс

С5

Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином, С5b фиксирует С6

С6

Взаимодействует с С5b и образует фиксирующий комплекс для С7

С7

Взаимодействует с С5b и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8

С8

Взаимодействует с комплексом С5b, С6 и С7; образует стабильный мембранный комплекс и фиксирует С9

С9

После взаимодействия с комплексом С5–С8 полимеризуется, что приводит к лизису клетки

Рецепторы (р.) к компонентам комплемента

С1-р.

Усиливает диссоциацию С3-конвертаз, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b и С4b

С2-р.

Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; рецептор для вируса Эпстайна–Барр

С3-р.

Обусловливает адгезию (белок семейства интегринов), стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b

С4-р.

Белок семейства интегринов, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b

Комплемент–зависимые защитные реакции — прямое разрушение (лизис) клеток и опсонизация бактерий. В первом случае происходит активация системы комплемента (рис. 29‑1) и, в частности, образование мембраноатакующего (повреждающего) комплекса. При этом АТ (IgM или IgG) реагирует с Аг на поверхности клетки, что и вызывает активацию системы комплемента и приводит в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны. Во втором случае (рис. 29‑2) клетки фагоцитируются после фиксации АТ или компонента комплемента С3b на поверхности бактериальной клетки (опсонизация).

Рис. 29‑1. Активация системы комплемента и образование мембраноповреждающего комплекса [16]. Пояснения в тексте и в табл. 29–1 и 29–2. Активированные компоненты, согласно международному соглашению, надчёркнуты.

Рис. 29‑2. Опсонизация и фагоцитоз [16]. Схема участия опсонинов в фагоцитарных реакциях. Бактерии опсонизируются молекулами АТ и C3b‑компонента комплемента, рецепторы к которым экспрессируются на поверхности фагоцитов. Взаимодействие соответствующих рецепторов с лигандами облегчает поглощение бактерии в ходе фагоцитоза.

Таблица 29–2. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления [17]

Компонент

Активность

C2a

Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина

С2b

Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов

C3a, C4a, C5a

Анафилатоксины, освобождают гистамин, серотонин и другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров

C3b, iC3b, C4b

Иммунная адгезия и опсонизация, связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезёнки и печени)

C5a

Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности

С5b6789 (мембраноповреждающий комплекс)

Повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лопаются, бактерии теряют важные внутриклеточные метаболиты, но обычно не лизируются

Ba

Хемотаксис нейтрофилов

Bb

Активация макрофагов (прилипание и распластывание на поверхности)

Ú Классический путь. Активацию комплемента по классическому пути осуществляют комплексы «Аг–АТ». При активации происходит поочередное образование всех 9 компонентов (от С1 до С9). Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (С1, С2...С9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (С1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты — буквой «i» (например, iC3b). Первоначально с комплексом Аг–АТ взаимодействует С1 (субкомпоненты C1q, C1r, C1s), затем к ним присоединяются «ранние» компоненты С4, С2 и С3. Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клетки-мишени (бактерии, опухолевые или инфицированные вирусами клетки) и запускающий образование литического комплекса (С5b, С6, С7, С8 и С9). Иначе он называется мембраноповреждающий (мембраноатакующий) комплекс, так как его образование на мембране вызывает разрушение клетки.

Ú Альтернативный путь. Активация комплемента по альтернативному пути происходит без участия АТ и задолго до их появления. Факторы альтернативногo пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D (ферменты системы комплемента). Запуск альтернативного пути осуществляет активация компонента С3, взаимодействующего с факторами B и D. Затем через образование компонента С5 (но без участия С1, С2 и С4) альтернативный путь также завершается образованием на поверхности клеток-мишеней мембраноповреждающего комплекса. Альтернативный путь активируется микробными продуктами (эндотоксины бактерий, вирусы).

Другие факторы неспецифической резистентности

Естественные киллеры. Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные агенты играют естественные киллеры (NK‑клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие опухолевые клетки, а также клетки, инфицированные вирусами и некоторыми бактериями и простейшими. NK‑клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) Аг. В отличие от цитотоксических лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу связана с самостоятельным распознаванием «своё–чужое» на поверхности мишени. NK‑клетки уничтожают клетку-мишень после установления с ней прямого контакта при помощи специальных белков — перфоринов. Перфорины встраиваются в мембрану чужеродной или трансформированной клетки, образуя в ней «дыру», приводящую к необратимому и гибельному выравниванию ионного состава между цитоплазмой и внешней средой. Активность NK-клеток регулируют цитокины (g-ИФН и ИЛ2 усиливают их цитолитическую активность). Наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, они также участвуют в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе.

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества Ig в сыворотке крови неиммунизированных людей. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Естественные АТ вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, а также стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

Интерфероны. Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Важнейшие их функции: антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три ИФН: a-ИФН синтезируют лейкоциты периферической крови (ранее был известен как лейкоцитарный ИФН); b-ИФН синтезируют фибробласты (ранее был известен как фибробластный ИФН); g-ИФН — продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (ранее был известен как иммунный ИФН). По способу образования различают ИФН типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Ú Механизм антивирусного действия. ИФН индуцируют «антивирусное состояние» клетки (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов; то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности. ИФН взаимодействует с интактными, ещё неинфицированными клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

Ú ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.

Ú ИФН II (b-ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация интерфероном NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

· Компоненты кининовой системы

Ú Кининогены — cубстраты, из которых образуются кинины — синтезируются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.

Ú Кининогеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины.

Ú Калликреиногены (прекалликреины) — предшественники калликреинов.

Ú Кинины (к ним относятся многие вещества; наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин).

ò Каллидин — декапептид, образуется главным образом под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин.

ò Брадикинин — нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных калликреинов.

Ú Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кинины (карбоксипептидазы).

· Эффекты кининов

Ú Повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10–15 раз активнее гистамина).

Ú Расширение просвета артериол за счёт непосредственного воздействия на ГМК.

Ú Стимуляция миграции фагоцитов.

В табл. 29–3 суммированы данные об основных гуморальных факторах неспецифической защиты организма.

Таблица 29–3. Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма [17]

Факторы

Источники

Эффекты

Ионы и низкомолекулярные соединения

Снижение рО2 в тканях; супероксидные кислородные продукты (ОН–, О2–, Н2О2)

Фагоциты

Снижение содержания О2 угнетает рост многих бактерий; супероксиды проявляют антимикробный эффект

Ионы галогенов (преимущественно Cl–)

Тканевые жидкости

Cl– взаимодействует с миелопероксидазой и Н2О2, проявляя антимикробное действие

Ионы Н+

Фагоциты и другие клетки

В высоких концентрациях проявляют антимикробный эффект

Жирные кислоты

Метаболиты фагоцитов и других клеток

Проявляют антимикробный эффект при низких значениях рН

Фактор активации тромбоцитов

Фагоциты и другие клетки

Вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, активирует макрофаги и ингибирует пролиферацию Т-клеток

Простые белковые молекулы

Лактоферрин

Полиморфноядерные лейкоциты

Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+

Трансферрин

Печень

Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+

Интерфероны

Клетки, инфицированные вирусами

Ингибируют размножение вирусов

ИЛ1

Клетки макрофагально–моноцитарной системы

Вызывает развитие лихорадочной реакции и образование белков острой фазы воспаления, проявляющих антимикробный эффект; повышает адгезивность эндотелия

ИЛ6

Фагоциты, эндотелиоциты

Стимулирует реакции острой фазы воспаления; фактор роста В-клеток

ИЛ8

Активированные фагоциты и другие клетки

Хемоаттрактант для фагоцитов

Фактор некроза опухолей

Макрофаги

Проявляет множественный цитотоксический эффект, также активирует различные клетки воспаления

Лизоцим

Фагоциты

Проявляет множественное антимикробное действие, гидролизуя муреин

Фибронектин

Макрофаги, фибробласты

Опсонизирует стафилококки

Сложные белковые системы

Система комплемента

Макрофаги, гепатоциты

Повышает проницаемость сосудов, вызывает спазм гладкой мускулатуры, проявляет бактерицидный эффект, действует как хемоаттрактант и опсонин

Свёртывающая система крови

Печёночные кининогены, трансформированные специфическими протеазами (калликреинами)

Повышает проницаемость сосудов и вызывает их дилатацию, обусловливает проявление болевого синдрома

Фибринопептиды

Фибриноген

Проявляют свойства хемоаттрактанта и опсонина

Фактор Хагемана

Свёртывающий каскад

Пусковой фактор для многих реакций, обусловливающих нарушение кровоснабжения в очаге воспаления

Таким образом, различные факторы неспецифической защиты организма функционируют независимо от специфических АТ и комплексов «Аг–АТ». Именно поэтому эти факторы неспецифичны, конститутивны. В тех же случаях когда происходит распознавание чужеродных Аг, выработка АТ, специфичных к этим Аг, а также другие иммунные реакции, говорят о реализации специфической (иммунной) защиты.

Специфическую (иммунную) защиту осуществляет иммунная система организма. Иммунная система развилась в качестве защиты против микробных инфекций и обеспечивает две формы иммунитета: специфическую и неспецифическую. Специфический иммунный ответ защищает организм от конкретного возбудителя и вступает в действие тогда, когда неспецифическая защита организма исчерпывает свои возможности.

Компоненты иммунной защиты

К основным понятиям и компонентам иммунной защиты относятся иммунитет, антигены (Аг), антитела (АТ), иммунокомпетентные клетки, главный комплекс гистосовместимости, цитокины и органы лимфоидной системы.

Иммунитет

В иммунологии термин «иммунитет» применяют в трёх значениях.

· Для обозначения состояния невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информации (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.).

· Для обозначения реакций иммунобиологической защиты организма против чужеродных Аг.

· Для обозначения физиологической формы иммуногенной реактивности организма, наблюдающейся при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. В результате эта структура подвергается блокированию и разрушению.

Термин «иммунитет» происходит от лат. immunitas — избавление, освобождение от чего‑либо (в древнем Риме это слово означало освобождение гражданина от какой‑либо обязанности, повинности или службы). Ключевое понятие иммунитета — способность иммунной системы идентифицировать чужое (отличать «своё» от «чужого») и применять по отношению к «чужому» меры нейтрализации и уничтожения — конкретные иммунные реакции. Идентификация «чужого» происходит на основе огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов T–лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов гистосовместимости (MHC классов I и II). Нейтрализацию «чужого» осуществляют циркулирующие в жидкостях организма АТ (гуморальный иммунитет) и цитотоксические лимфоциты (клеточный иммунитет). Различают иммунитет врождённый и приобретённый.

· Врождённый иммунитет — генетически закреплённая невосприимчивость, присущая каждому виду.

Ú Например, человек никогда не заболевает чумой крупного рогатого скота, а крысы резистентны к дифтерийному токсину. В пределах вида имеются также особи, дополнительно не восприимчивые к некоторым патогенам (например, среди людей встречаются лица, устойчивые к возбудителям кори или ветряной оспы). Одна из форм врождённого иммунитета связана с переносом АТ (IgG) от матери к плоду через плаценту (передача по вертикали). Это обеспечивает устойчивость новорождённого ко многим возбудителям в течение некоторого (обычно индивидуально варьирующего) срока.

· Приобретённый иммунитет формируется в течение жизни индивидуума и не передаётся по наследству, Различают активно приобретённый иммунитет (активный иммунитет — состояние невосприимчивости после перенесённого инфекционного заболевания и после вакцинации, т.е. организм активно вырабатывает АТ) и пассивно приобретённый иммунитет (пассивный иммунитет — состояние невосприимчивости в результате поступления в организм уже готовых АТ, т.е. сам организм не вырабатывает эти АТ).

à Естественно приобретённый иммунитет развивается после перенесённого инфекционного заболевания, протекавшего в клинически выраженной форме, либо после скрытых контактов с микробными Аг (так называемая бытовая иммунизация). В зависимости от свойств возбудителя и состояния иммунной системы организма невосприимчивость может быть пожизненной (например, после кори), длительной (после брюшного тифа) или сравнительно кратковременной (после гриппа).

à Инфекционный (нестерильный) иммунитет — особая форма приобретённой невосприимчивости; не является следствием перенесённой инфекции, обусловлен наличием инфекционного агента в организме. Невосприимчивость исчезает сразу после элиминации возбудителя из организма (например, возбудителя туберкулёза).

à Искусственно приобретённый иммунитет. Состояние невосприимчивости развивается в результате вакцинации, серопрофилактики (введения иммунных сывороток) и других манипуляций.

Ú Активно приобретённый иммунитет развивается после иммунизации ослабленными или убитыми микроорганизмами либо их Аг. В обоих случаях организм активно участвует в создании невосприимчивости, отвечая развитием иммунного ответа и формированием пула клеток памяти. Как правило, активно приобретённая невосприимчивость устанавливается через несколько недель после иммунизации, сохраняется годами, десятилетиями или пожизненно; по наследству не передаётся. Вакцино- или иммунопрофилактика — важнейший инструмент в борьбе с инфекционными заболеваниями — преследует создание активно приобретённой невосприимчивости.

Ú Пассивно приобретённый иммунитет достигается введением готовых АТ или сенсибилизированных лимфоцитов. В таких ситуациях иммунная система реагирует пассивно, не участвуя в своевременном развитии соответствующих иммунных реакций. Готовые АТ получают иммунизацией животных (лошадей, коров) или людей-доноров. Такие препараты представлены чужеродным белком, их введение нередко сопровождается развитием неблагоприятных побочных реакций. По этой причине подобные препараты применяют только с лечебными целями и не используют для плановой иммунопрофилактики. В целях экстренной профилактики применяют столбнячный антитоксин, антирабический иммуноглобулин и др. Широкое распространение нашли антитоксины — АТ, нейтрализующие токсины микроорганизмов. Пассивно приобретённая невосприимчивость развивается быстро, обычно через несколько часов после введения препарата; сохраняется недолго и исчезает по мере удаления донорских АТ из кровотока.

Признаки специфического иммунного ответа: специфичность, иммунологическая память, различение «своего» и «чужого».

à Специфичность проявляется в том, что инфекция, вызванная каким‑либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.

à Память возникает после реализации иммунного ответа на какой‑либо конкретный возбудитель и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни в качестве защиты от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается способностью иммунной системы к воспроизведению антигенных детерминант патогенного возбудителя. Механизм иммунологической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторичный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основой развития иммунизации, т.е. естественной или искусственно созданной иммунологической защиты против такой инфекции.

à Различение «своего» и «чужого» — важный механизм специфического иммунного ответа, выражающийся в распознавании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Состояние стабильной специфической невосприимчивости к своим тканям — иммунологическая толерантность (терпимость). Если организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.

Антиген (Аг) — вещеcтво, неcущее признаки генетичеcки чужеродной информации. Аг можно также определить как молекулу, распознаваемую клетками иммунной системы как чужеродную («не cвою»). В качестве синонима применяют также термин «иммуноген», подразумевая, что иммуноген (Аг) способен вызвать ответные реакции иммунной системы, в итоге приводящие к развитию приобретённого иммунитета. Способность вызывать такие ответные реакции (т.е. образование АТ и сенсибилизацию — приобретение организмом чувствительности к Аг) присуща не всей молекуле Аг, а только особой его части, её называют антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых Аг такую детерминанту образует последовательность из 4–8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных Аг — 3–6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного Аг может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у дифтерийного токсина — минимум 80, у тиреоглобулина — более 40. Различают Аг экзогенные (Аг, поступающие в организм извне) и эндогенные (аутоантигены — продукты собственных клеток организма), а также Аг, вызывающие аллергические реакции — аллергены.

· Гаптены. Вещества, не содержащие антигенных детерминант, называют гаптенами. К ним относятся многие моно‑, олиго‑ и полисахариды, липиды, гликолипиды, искусственные полимеры, неорганические вещества (соединения йода, брома, висмута), некоторые ЛС. Сами по себе гаптены неиммуногенны, т.е. не вызывают ответных реакций иммунной системы. Однако после их присоединения (как правило, ковалентного) к носителю — молекуле белка или белковым лигандам клеточных мембран гаптены приобретают способность вызывать иммунный ответ.

· Экзогенные Аг подвергаются эндоцитозу и расщеплению в антигенпредставляющих клетках (например, макрофагах). Далее фрагмент Аг, содержащий антигенную детерминанту (эпитоп) в комплексе с молекулой MHC класса II, транспортируется к плазматической мембране антигенпредставляющей клетки, встраивается в неё и предъявляется CD4+ T‑лимфоцитам. Экзогенные Аг подразделяют на инфекционные и неинфекционные.

à Инфекционные и паразитарные Аг (вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно‑ и многоклеточных паразитов).

à Неинфекционные (чужеродные белки; белоксодержащие соединения; Аг и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда ЛС).

· Эндогенные Аг — продукты собственных клеток организма. Чаще всего это вирусные белки, синтезируемые вирус-инфицированными клетками хозяина, и аномальные белки опухолевых клеток. Их антигенные детерминанты предъявляются CD8+ T‑лимфоцитам в комплексе с молекулой MHC класса I. Эндогенные Аг (аутоантигены) появляются при повреждении белков и содержащих белок молекул собственных клеток, неклеточных структур и жидкостей организма, при конъюгации с ними гаптенов, в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы. Другими словами, во всех случаях когда Аг распознаётся как чужеродный.

Антитело (АТ) — гликопротеин, отноcящийcя к клаccу иммуноглобулинов (Ig). АТ cпецифичеcки взаимодейcтвует c комплементарным Аг, т.е. с той антигенной детерминантой, к которой иммунная система синтезировало данное АТ. В результате образования комплекса «Аг + АТ» происходит нейтрализация Аг. АТ cущеcтвуют в миллионах разновидноcтей, и каждая молекула АТ (Ig) имеет уникальный учаcток cвязывания антигенной детерминанты. АТ синтезируют плазматичеcкие клетки в ходе гуморального иммунного ответа, каждое специфическое АТ (Ig) синтезирует отдельный клон (дифференцированное потомство единственного B-лимфоцита) плазматических клеток (рис. 29–3). Ig образуют один из оcновных клаccов белков крови, cоcтавляя 20% массы белка плазмы. Гены, кодирующие синтез известных классов Ig (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM), расположены в хромосомах 2, 14 и 22.

Рис. 29‑3. B–лимфоцит и плазматическая клетка [11]. Активированные B–лимфоциты, т.е. получившие информацию о структуре конкретной антигенной детерминанты и сигнал к пролиферации, размножаются и дифференцируются. Конечный этап совокупности дифференцированного потомства B–лимфоцита — клон плазматических клеток, синтезирующих АТ (Ig) именно к этой и только к этой антигенной детерминанте. В цитоплазме плазматической клетки находится огромное количество синтезирующего белок аппарата — гранулярной эндоплазматической сети.

· B-лимфоциты и плазматические клетки. За формирование приобретённого иммунитета ответственны B–лимфоциты. Имеются две популяции лимфоцитов.

à T-лимфоциты. Одна популяция лимфоцитов происходит из вилочковой железы (тимуса, Thymus). Эти лимфоциты — T-лимфоциты — отвечают за клеточный иммунитет.

à B-лимфоциты. Другая популяция лимфоцитов образуется в печени во втором триместре жизни плода и в костном мозге в поздний период его развития и после рождения. Лимфоциты этой популяции называют B-лимфоциты (произносят как «бэ»), они отвечают за гуморальный иммунитет.

· Иммуноглобулины (рис. 29–4) — класс структурно связанных белков надсемейства иммуноглобулинов (рис. 29–5), содержащих два вида парных полипептидных цепей: лёгкие (L), с низкой молекулярной массой, и тяжёлые (H), с высокой молекулярной массой (рис. 29–6). Все четыре цепи соединены вместе дисульфидными связями. На основании структурных и антигенных признаков H‑цепей Ig подразделяют (в порядке относительного содержания в сыворотке) на IgG (80%), IgA (15%), IgM (10%), IgD (менее 0,1%), IgE (менее 0,01%). Константные участки лёгких цепей бывают двух типов — каппа (k) и лямбда (l); константные участки тяжёлых цепей представлены пятью основными формами — мю (m), гамма (g), дельта (d), альфа (a) и эпсилон (e). Каждая из них ассоциирована с отдельным классом Ig. Выделяют 5 клаccов АТ: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Молекулы IgG, IgD и IgE представлены мономерами, IgM — пентамерами; молекулы IgA в сыворотке крови — мономеры, а в экскретируемых жидкостях (слёзная, слюна, секреты слизистых оболочек) — димеры. Большое количество возможных комбинаций L‑ и H‑цепей создаёт многообразие АТ каждого индивидуума.

Рис. 29‑4. Организация молекул иммуноглобулинов различных классов [16]. IgD, IgE, IgG представлены в форме мономеров, IgA — моно‑ и димеров, IgM — пентамеров.

Рис. 29–5. Структура белков надсемейства иммуноглобулинов [11]. А. Молекула MHC I класса состоит из a‑цепи, внемембранная её часть связана с короткой цепью b2-микроглобулина. Б. Молекула MHC II класса состоит из двух СЕ: более длинной a‑цепи и b‑цепи. Часть каждой цепи выступает на поверхности клеточной мембраны, цепь содержит трансмембранный участок и небольшой фрагмент в цитоплазме. В. Молекула рецептора T-клеток состоит из двух цепей: a и b. Каждая цепь предcтавлена двумя внеклеточными Ig-подобными доменами, cтабилизированными при помощи S-S cвязей, — вариабельным внеклеточным NH-концом и цитоплазматичеcким cтабильным COOH-концом. SH-группа, приcутcтвующая в цитоплазматичеcком фрагменте a‑цепи, может взаимодейcтвовать c мембранными или цитоплазматичеcкими белками. Г. Мономер молекулы IgM встраивается в плазматическую мембрану B-лимфоцитов, это рецептор Аг. Молекулярная структура рецепторов T-клеток весьма сходна со структурой молекул MHC и Ig. Разнообразие структуры рецепторов T-лимфоцитов и Ig обеспечивается возможностью сайт-специфической рекомбинации множества различных генных сегментов, кодирующих отдельные фрагменты молекулы.

à IgM синтезируются при первичном попадании Аг в организм. Пик образования приходится на 4–5 сут с последующим снижением титра. Образование IgM к некоторым Аг (например, жгутиковым Аг бактерий) осуществляется постоянно. К IgM относят значительную часть АТ, вырабатывающихся к Аг грамотрицательных бактерий. Наличие IgМ к Аг конкретного возбудителя указывает на острый инфекционный процесс. Молекула IgM — пентамер; пять cубъединиц соединены J‑цепью [от англ. joining, связывающий], в результате чего молекула IgM приобретает 10 Аг-связывающих участков. Молекулы IgM опсонизируют, агглютинируют, преципитируют и лизируют содержащие Аг структуры, а также активируют систему комплемента по классическому пути (для комплементзависимого лизиса бактерии достаточно одной молекулы IgM).

à IgG — основной клаcc АТ (до 75% всех Ig), защищающий организм от бактерий, вирусов и токсинов. После первичного контакта с Аг синтез IgМ обычно сменяется образованием IgG. Максимальные титры IgG при первичном ответе наблюдают на 6–8 сут. Обнаружение высоких титров IgG к Аг конкретного возбудителя указывает на то, что организм находится на стадии реконвалесценции (выздоровления) или конкретное заболевание перенесено недавно. В особо больших количеcтвах IgG синтезируется при вторичном ответе. IgG представлены 4 подклассами: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4; их относительное содержание (в %) составляет соответственно 66–70, 23, 7–8 и 2–4. IgG непосредственно участвуют в реакциях иммунного цитолиза, реакциях нейтрализации, а также усиливают фагоцитоз, действуя как опсонины и связывая рецепторы Fc-фрагмента в мембране фагоцитирующих клеток (в результате этого фагоциты эффективнее поглощают и лизируют микроорганизмы). Только IgG способны проникать через плаценту, что обеспечивает формирование у плода и новорождённого пассивного иммунитета.

à IgA циркулируют в сыворотке крови (составляет 15–20% от всех Ig), а также секретируются на поверхность эпителиев. Присутствуют в слюне, слёзной жидкости, молоке и на поверхности слизистых оболочек (рис. 29–6). АТ класса IgA усиливают защитные свойства слизистых оболочек пищеварительного тракта, дыхательных, половых и мочевыделительных путей. В сыворотке крови IgA циркулируют в виде двухвалентных мономеров; в секретируемых жидкостях преобладают четырёхвалентные димеры, содержащие одну J‑цепь и дополнительную полипептидную молекулу (синтезируемый эпителиальными клетками секреторный компонент). Эта молекула присоединяется к мономерам IgA в ходе их транспорта через эпителиальные клетки на поверхность слизистых оболочек. Секреторный компонент участвует не только в связывании молекул IgA, но обеспечивает их внутриклеточный транспорт и выделение на поверхность слизистых, а также защищает IgA от переваривания протеолитическими ферментами. Молекулы IgA участвуют в реакциях нейтрализации и агглютинации возбудителей. Кроме того, после образования комплекса Аг–АТ они участвуют в активации комплемента по альтернативному пути.

Рис. 29–6. Транспорт и секреция IgA [11]. Молекулы IgA переносятся через эпителиальную клетку во внешнюю среду. Fc-фрагмент IgA взаимодействует со своим рецептором в мембране базальной части клетки. Образовавшийся комплекс проникает в клетку путём опосредованного рецепторами эндоцитоза. IgA отщепляется от рецептора и секретируется через апикальную часть эпителиальной клетки.

à IgE специфически взаимодействуют с тучными клетками и базофильными лейкоцитами, содержащими многочисленные гранулы с биологически активными веществами. Их выделение из клетки (дегрануляция) вызывает резкое расширение просвета венул и увеличение проницаемости их стенки. Подобную картину можно наблюдать при аллергических реакциях (например, бронхиальной астме, аллергическом рините, крапивнице). Аг-связывающие Fab-фрагменты молекулы IgЕ специфически взаимодействуют с Аг, попавшим в организм. Сформированный иммунный комплекс взаимодействует с рецепторами Fc-фрагментов IgE, встроенных в клеточную мембрану базофила или тучной клетки. Это взаимодействие и является сигналом для дегрануляции с высвобождением гистамина и других веществ и развёртыванием острой аллергической реакции. Защитные свойства IgE направлены также против гельминтов (нематод). Синтез IgE увеличивается при паразитарных инвазиях, IgE-моноклональной миеломе, а также первичных иммунодефицитах (атаксия-телеангиэктазия, синдромы Вискотта–Олдрича, Незелофа, Ди Джорджи).

à IgD. Биологическая роль этого класса АТ не установлена. IgD обнаруживают на поверхности развивающихся B-лимфоцитов; в сыворотке крови здоровых лиц присутствует в очень низкой концентрации. Содержание IgD достигает максимума к 10 годам жизни; некоторое увеличение титров отмечают при беременности, у больных бронхиальной астмой, системной красной волчанкой и у лиц с иммунодефицитами.

· Моноклональные и поликлональные антитела. Поликлональными АТ называют АТ, вырабатываемые против АГ, в составе которого может быть >1 антигенной детерминанты. Большинство АТ относятся именно к поликлональным (продуцируемым несколькими клонами плазматических клеток), т.е. это смесь АТ против разных антигенных детерминант. Техника гибридом позволяет получить большое количество моноклональных АТ (только к одной антигенной детерминанте). В 1975 году Кёлер и Мильштейн показали, что при слиянии in vitro плазматических клеток иммунизированного донора с миеломными клетками образуются клеточные гибриды, способные размножаться и синтезировать тот же Ig, что и исходные плазматические клетки. Моноклональные АТ широко используют как инструмент в диагностике для определения концентрации белков и лекарств в сыворотке, для типирования тканей и крови, выявления инфекционных агентов, идентификации дифференцировочных Аг при диагностике и лечении лейкозов и лимфом, для выявления опухолевых Аг и аутоантител; моноклональные АТ против T-клеток применяют для профилактики отторжения и предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» при пересадках костного мозга. Наконец, имеется много ЛС — моноклональных АТ.

· Связывание антигена (рис. 29–7). Молекула Ig cоcтоит из двух лёгких цепей (L‑цепи) и двух тяжёлых цепей (H‑цепи). В цепях различают вариабельную область (V-область) в N-концевой части и поcтоянную, или конcтантную облаcть (C-область). V-область у разных АТ варьирует. V-области L- и H‑цепей образуют Аг-cвязывающий центр, или Fab-фрагмент (от англ. Fragment + antigen binding) — участок связывания с антигенной детерминантой. Константная область молекулы Ig имеет Fc-фрагмент (от англ. Fragment crystallizable), определяющий специфичность связывания молекулы Ig с клетками-эффекторами, несущими на своей поверхности рецепторы Fc-фрагмента.

Рис. 29–7. Структура иммуноглобулина [11]. Молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных тяжёлых (H) и двух идентичных лёгких (L) цепей. N-концевые области L- и H‑цепей образуют два Аг-связывающих центра (Fab–фрагмент). Fc-фрагмент молекулы взаимодействует со своим рецептором в мембране различных типов клеток (макрофаг, нейтрофил, тучная клетка).

К иммунокомпетентным клеткам, обеспечивающим выполнение функций иммунной системы, относятся антигенпредставляющие клетки, Т- и В‑лимфоциты и NK‑клетки.

· Антигенпредставляющие клетки. К Аг-представляющим клеткам относятся макрофаги, отростчатые (дендритные) клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса эпидермиса, М‑клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта, дендритные эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, обрабатывают (процессируют) и представляют Аг на своей поверхности T–лимфоцитам–хелперам (рис. 29–8).

Рис. 29‑8. Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа [16]. Рецептор Т‑хелпера (РТК) распознаёт Аг‑детерминанту (эпитоп), экспрессированную на поверхности Аг‑представляющей клетки вместе с молекулой класса II MHC. Во взаимодействии участвует дифференцировочный Аг Т‑хелпера — CD4. В результате подобного взаимодействия Аг‑представляющая клетка секретирует ИЛ‑1, стимулирующий в Т‑хелпере синтез и секрецию ИЛ‑2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же Т‑хелпера рецепторов ИЛ‑2 (ИЛ‑2 также стимулирует пролиферацию Т‑хелперов). Отбор В‑лимфоцитов проводится при взаимодействии Аг с Fab‑фрагментами АТ (Ig) на поверхности этих клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого Аг в комплексе с молекулой MHC класса II распознаёт рецептор Т‑хелпера, после чего из T‑лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В‑лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ к данному Аг.

· T‑лимфоциты ответственны за клеточный иммунный ответ, а также помогают реагировать на Аг B‑лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. Каждый Т-лимфоцит содержит Ig-подобный интегральный мембранный гликопротеин (см. рис. 29–5В) — рецептор Т-лимфоцитов строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий только с одним Аг. Это. В клеточной мембране рецептор Т-лимфоцитов связан с Аг CD3. Т‑клетки по экспрессии дифференцировочных Аг CD подразделяют на CD4+ и CD8+.

à CD4+-лимфоциты. T‑клетки, содержащие мембранные молекулы CD4, подразделяют на регуляторные (T–хелперы, или T1-хелперы) и эффекторные (T2-хелперы, или TГЗТ).

Ú T-хелперы при взаимодействии с Аг-представляющими клетками специфически распознают Aг, а при взаимодействии с В‑клетками индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 29–8).

Ú Tгзт (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа (см. далее).

à CD8+-лимфоциты. Мембранные Аг CD8 экспрессируют субпопуляции T-клеток, подразделяемые на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (цитотоксические T-лимфоциты).

Ú T-супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность CD4+-клеток.

Ú Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) лизируют клетки–мишени, несущие чужеродные Аг или видоизменённые собственные Аг — аутоантигены (например, клетки опухолей, трансплантатов, инфицированные вирусами; клетки, несущие поверхностные вирусные Aг). Цитотоксический эффект T-киллеров реализуется через образование в клетках-мишенях пор (под действием особых белков — перфоринов). Нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки.

Рис. 29–9. Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим T-лимфоцитом [11]. При сближении T-лимфоцита с клеткой-мишенью после специфического взаимодействия мембранных молекул клеток-партнёров Т-лимфоцит убивает клетку-мишень.

· B‑лимфоциты (менее 10% лимфоцитов крови) ответственны за гуморальный иммунный ответ. В мембране всех B‑лимфоцитов присутствует рецептор Аг — мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B‑лимфоцитов (если они не активируются Аг!) не превышает десяти дней. Различают две подгруппы B‑клеток: эффекторные и клетки памяти.

à Эффекторные B‑лимфоциты. Активированные В‑лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 29–3), вырабатывающие АТ — Ig всех известных классов.

à В-лимфоциты иммунологической памяти — долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа.

· NK‑клетки (от англ. Natural Killer, естественные киллеры) — лимфоциты, лишённые характерных для Т- и В‑клеток поверхностных CD–детерминант. Эти клетки составляют около 5% всех циркулирующих лимфоцитов, содержат цитолитические гранулы с перфорином и уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки (см. рис. 29–9). Идентификация клеток-мишеней не связана с необходимостью узнавания NK‑клетками белков MHC (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток-мишеней, как это происходит в случае T-киллеров.

Главный комплекс гистосовместимости

Лейкоцитарные Аг HLA (произносят как «эйч эль эй», от «human leukocyte antigens») главного комплекса гистосовместимости МНС (произносят как «эм эйч си», от «major histocompatibility complex») определяют биологическую индивидуальность каждого человека. HLA-молекулы, кодируемые генами МНС, подразделяют на два класса (см. рис. 29–5): гликопротеины МНС класса I (HLA‑A, HLA‑B и HLA‑C) представлены на поверхности практически всех клеток, а Аг МНС класса II (HLA‑D, HLA‑DP, HLA‑DQ и HLA‑DR) экспрессированы преимущественно на мембране иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги, моноциты, Т- и В‑лимфоциты. Неиммунокомпетентные соматические клетки в нормальных условиях не экспрессируют молекулы Аг класса II. Молекулы МНС контролируют иммунный ответ. Так, Аг МНС II участвуют в представлении Аг Т‑клеткам (рис. 29–10) и во взаимодействии Т- и В‑лимфоцитов. Аг MHC I и MHC II распознаются поверхностноклеточными дифференцировочными Аг CD (МНС I с CD8, МНС II с CD4).

Рис. 29‑10. Распознавание антигена рецептором T‑лимфоцита [11]. Каждый Аг MHC состоит их разных цепей — a и b При помощи рецептора Т-лимфоцита Т‑клетка распознает Аг, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае Т‑хелпера в процессе также участвует CD4, который свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый Т‑клеткой Аг имеет два участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подобный же тип взаимодействия, но с участием CD8, характерен для процесса распознавания цитотоксическим T‑лимфоцитом Аг, связанного с молекулой MHC класса I.

Цитокины (известно не менее 100, устаревшие наименования — лимфокины, монокины) — межклеточные медиаторы, осуществляющие через специфические рецепторы взаимодействия между клетками, вовлекаемыми в защитный (в том числе иммунный) ответ. Для иммунной защиты в особенности важны интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, разные факторы роста.

Органы иммунной системы

Иммунная система состоит из центральных (первичных) и периферических (вторичных) органов.

· Центральные лимфоидные органы — костный мозг и тимус. Здесь лимфоциты дифференцируются из клеток–предшественниц, размножаются и созревают. Т‑клетки созревают в тимусе, а В‑лимфоциты — в печени плода и костном мозге взрослого организма. В ходе дифференцировки в центральных органах лимфоциты начинают экспрессировать рецепторы, которые в дальнейшем могут связываться с Аг. В центральных органах отбираются и выживают те лимфоциты (тимоциты), которые толерантны (невосприимчивы) к собственным Аг (рис. 29–11). Таким образом, в центральных органах происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.

Рис. 29‑11. Отбор клонов [11]. Выживающие в ходе отбора тимоциты превращаются в зрелые Т‑клетки. В процесс отбора вовлечены клетки тимуса — эпителиальные, дендритные и макрофаги. Отобранные в тимусе зрелые Т‑лимфоциты не реагируют на собственные молекулы MHC и толерантны к собственным Аг. Важной сигнальной молекулой, участвующей в процессах созревания и дифференцировки клеток, является рецептор Т‑лимфоцитов.

· Периферические лимфоидные органы — селезёнка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань слизистых оболочек (лимфатические фолликулы, миндалины). В периферических