Капецитабин в адъювантной терапии рака молочной железы - Негативный рецепторный статус - 20 Декабря 2015

Для цитирования/For citation:

И.В.Колядина, И.В.Поддубная Кафедра онкологии РМАПО, Москва. Капецитабин в адъювантной терапии рака молочной железы. Современная онкология. 2010; 03:

И.В.Колядина, И.В.Поддубная Кафедра онкологии РМАПО, Москва

В настоящее время адъювантная химиотерапия (ХТ) рака молочной железы (РМЖ) базируется на разных комбинациях антрациклинов или таксанов с алкилирующими препаратами [1–3]. В крупных рандомизированных исследованиях доказано увеличение общей и безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании комбинаций таксанов и антрациклинов, однако даже и в этом случае многие пациентки погибают от дальнейшего прогрессирования болезни, что обусловливает поиск новых, более эффективных адъювантных режимов терапии РМЖ [4–6].
В течение нескольких десятилетий для лечения распространенного РМЖ используется пероральный предшественник фторурацила (ФУ) капецитабин. Особенностью метаболизма препарата является превращение в активный агент под воздействием фермента тимидинфосфорилазы, активность которой значительно повышается в опухолях молочной железы [7]. В лабораторных исследованиях доказано, что некоторые препараты (доцетаксел, паклитаксел и циклофосфамид) обладают синергизмом с капецитабином за счет увеличения активности тимидинфосфорилазы [8–10]. Повышение активности фермента способствует более длительному воздействию капецитабина в опухоли, что может обеспечить эрадикацию опухолевых клеток с низким уровнем пролиферации.
Особенности метаболизма капецитабина и синергизм с современными цитостатиками (доцетакселом и циклофосфамидом) легли в основу исследования FinXX, проведенного в 15 финских и 5 шведских больницах с января 2004 г. по май 2007 г. FinXX – открытое рандомизированное исследование с включением 1500 женщин с ранними стадиями инвазивного РМЖ со средним или высоким риском рецидива болезни: метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов или отсутствием поражения лимфоузлов при размерах опухоли более 20 мм или отрицательном статусе рецепторов прогестерона. Все пациентки были в удовлетворительном состоянии (по шкале ВОЗ 0–1), в возрасте от 18 до 65 лет, с удовлетворительной функцией сердца, печени и почек; интервал между операцией и началом адъювантной терапии составил не более 12 нед. Критериями исключения являлись: предшествующая неоадъювантная ХТ, редкие гистологические варианты опухоли (слизистый, медуллярный, папиллярный и тубулярный рак) без метастазов в регионарные лимфоузлы, наличие отдаленных метастазов и клинически значимые заболевания сердца.
Пациентки случайным образом были рандомизированы в группы в соотношении 1:1. Больные основной группы (753 женщины) получали комбинированную адъювантную терапию 3хХТ (капецитабин 900 мг/м2 1–15-й дни и доцетаксел 60 мг/м2 1-й день при 21-дневном интервале) с последующими 3 курсами ХТ по схеме СЕХ (циклофосфамид 600 мг/м2 1-й день, эпирубицин 75 мг/м2
1-й день, капецитабин 900 мг/м2 1–15-й дни каждые 3 нед). Первую дозу капецитабина больные принимали вечером 1-го дня, последнюю – утром 15-го дня с последующим 7-дневным перерывом. Пациентки контрольной группы (747 больных) получали лечение по схеме 3Т (доцетаксел 80 мг/м2 каждые 3 нед) с последующими 3 курсами ХТ по схеме СЕF (циклофосфамид 600 мг/м2, эпирубицин 75 мг/м2 и ФУ 600 мг/м2 каждые 3 нед). Выбор адъювантных режимов в исследовании FinXX не был случайным. Схема СЕF, используемая в группе контроля, является широко распространенной во многих странах мира, в том числе в Швеции и Финляндии [8, 23, 24]. Выбранная для монотерапии доза доцетаксела 80 мг/м2 обусловлена данными предшествующих рандомизированных исследований (FinHer), в которых не выявлено различий в показателях времени до прогрессирования и выживаемости при использовании доцетаксела в дозах 75 и 100 мг/м2, а профиль безопасности был в пользу дозы 75 мг/м2 [25–27]. В 2005 г. в протокол проводимого исследования внесены изменения, позволяющие проводить адъювантную терапию трастузумабом при HER2-позитивном раке. В результате 13% (96 из 753 пациенток) больных основной группы получавших капецитабин, и 11% (83 из 747) больных из группы контроля получали трастузумаб (одновременно с ХТ или в течение 12 мес после ее окончания). По завершении ХТ пациентки получали локорегионарную лучевую терапию (по показаниям), а пациентки с гормоноположительным статусом опухоли – эндокринотерапию в течение 5 лет (пациентки в пременопаузе принимали тамоксифен 20 мг/сут, в постменопаузе – аримидекс 1 мг/сут).

Клинические характеристики пациенток и морфологические характеристики опухолей были сопоставимы в обеих группах. Первичной конечной точкой исследования являлась БРВ – время между рандомизацией и возникновением рецидива болезни или смерти (если пациентка умерла без признаков рецидива). Вторичной конечной точкой являлись общая выживаемость – время от рандомизации до смерти вследствие прогрессирования болезни, а также безопасность лечения (рис. 1). Кроме того, выполнен промежуточный анализ для оценки безопасности и ранней эффективности, а также незапланированный дизайном анализ в подгруппах в зависимости от количества пораженных лимфоузлов (не более 3 или более 3), статуса эстрогеновых рецепторов (позитивный или негативный) и HER2-статуса.

Для пациенток с тройным негативным раком (202 случая) представлены дополнительные данные в отношении 3-летней БРВ и снижения риска рецидива.
На момент закрытия базы данных (31 августа 2008 г.) медиана наблюдения составила 35 мес. Всего отмечено 134 события (локальные, отдаленные рецидивы или смерть): 7% (54 случая) в группе капецитабина и 11% (80) в контрольной группе (табл. 2).

При анализе БРВ в группах капецитабина и контроля получены данные о преимуществе использования капецитабина (отношение рисков – ОР 0,68; 95% доверительный интервал – ДИ 0,49–0,94; р=0,020), причем при исключении из основного анализа пациенток, получавших трастузумаб, преимущество использования капецитабина также было очевидным (ОР 0,64; 95% ДИ 0,44–0,91; р=0,014; рис. 2, а).
Показатели общей выживаемости были сопоставимы и различались статистически незначимо в пользу капецитабина (рис. 2, б).

При анализе в подгруппах (промежуточный анализ в подгруппах в зависимости от количества метастатически измененных лимфоузлов и рецепторного статуса опухоли) БРВ была статистически достоверно выше в группе капецитабина за вычетом пациенток с HER-позитивным раком. При этом анализе взаимосвязь между лечением и HER2-статусом была значительной (р=0,0049; рис. 3).

При анализе профиля безопасности в группах выявлены различия. Так, в группе капецитабина чаще отмечены характерные для препарата такие нежелательные явления, как ладонно-подошвенный синдром III–IV степени, диарея, изменение ногтей и стоматит. В группе контроля чаще наблюдались нейтропения (включая фебрильную и сопровождающуюся инфекциями), аменорея и миалгия (табл. 3).

Снижение частоты нейтропении в группе капецитабина, вероятнее всего, обусловлено использованием меньшей дозы доцетаксела по сравнению с группой контроля (60 мг/м2 против 80 мг/м2). Среди летальных исходов, возможно связанных с лечением, отмечены 4 смерти в группе капецитабина (септический колит, суицид, инфаркт миокарда и сердечная аритмия) и 2 – в группе контроля (эмболия легочной артерии и септицемия). Развитие нежелательных явлений явилось причиной прекращения лечения в 24% случаев в группе капецитабина и в 3% – в группе контроля. В группе капецитабина лечение прекратили во время циклов доцетаксела и капецитабина в 13% случаев и в 11% – во время лечения по схеме СЕХ, в то время как в контрольной группе 2% пациенток прекратили проведение ХТ во время монотерапии доцетакселом и 1% – во время терапии по схеме СЕF. Развитие нежелательных явлений приводило к редукции дозы в 8% (в группе капецитабина) и в 19% случаев (в группе контроля). Несмотря на развитие нежелательных явлений, большинство пациенток, которым введение капецитабина было прервано, смогли продолжить лечение другими препаратами и завершить планируемые 6 циклов ХТ. Изученный профиль безопасности подтверждает известный эффект кардиотоксичности фторпиримидинов и необходимость кардиомониторинга при лечении капецитабином [22].
В исследовании FinXX была выделена группа больных с тройным негативным раком [РЭ(-)РП(-)HER2(-)-статусом опухоли], для которой был выполнен дополнительный анализ, представленный на ASCO 2010 г. (Abstract No 531). Среди 1500 пациенток, включенных в исследование FinXX, 202 пациентки имели опухоли с тройным негативным рецепторным статусом: 93 больные в группе капецитабина и 109 пациенток в группе контроля. При анализе 3-летней БРВ получено существенное преимущество в пользу капецитабина: 87,7% по сравнению с 76,6% в контрольной группе, а снижение риска смерти от дальнейшего прогрессирования при использовании капецитабина достигло 57% (ОР 0,43; 95% ДИ 0,21–0,90; p=0,024).
Таким образом, FinXX является первым исследованием, в котором доказана эффективность капецитабина в комбинации с другими цитостатиками в адъювантной терапии ранних стадий РМЖ. Проведенные ранее рандомизированные исследования продемонстрировали увеличение частоты полных морфологических регрессий при использовании капецитабина в неоадъювантных комбинациях цитостатиков (20% по сравнению с 13% при использовании стандартной схемы CEF) [19–21]. Данные по улучшению БРВ, представленные в исследовании FinXX, подтверждают возможный синергизм капецитабина с цитостатиками. Изученный профиль безопасности комбинаций с капецитабином в целом является удовлетворительным, что позволило закончить планируемые 6 циклов адъювантной ХТ 98% пациенток, включенных в исследование. Немаловажно, что улучшение БРВ в исследуемых комбинациях с капецитабином достигнуто при использовании дозы капецитабина, равной 900 мг/м2, вместо используемой ранее (1250 мг/м2) [12], и дозы доцетаксела 60 мг/м2 (вместо 75 или 100 мг/м2). Полученные в исследовании FinXX данные о снижения риска рецидива в группе капецитабина сопоставимы с таковыми при включении таксанов в адъювантную терапию раннего РМЖ [6, 30] и требуют дальнейшего подтверждения.

Список используемой литературы

Раскрыть полный список