Онкология - Her2-neu триждынегативны рак - 23 Августа 2016

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава РФ Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Казань

Реферат. Исследование доказывает положение о том, что для выбора тактики комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы недостаточно только гистологического исследования, необходимо проводить иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов, а также онкобелка HER2/neu. Разработан алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы в зависимости от изменения иммунофенотипа первичной опухоли.

Ключевые слова: локальный рецидив, рак молочной железы, динамика иммунофенотипа.

В структуре заболеваемости рак молочной железы занимает лидирующее положение. В настоящее время ежегодно регистрируется более 50 тыс. новых случаев рака молочной железы и более 22 тыс. смертей. Рост заболеваемости раком молочной железы отмечается как в целом по России, так и в отдельных регионах.

Современная онкологическая практика требует не только верификации гистологического диагноза, но и обязательной оценки прогноза течения болезни и предсказания ответа на терапию. В этом отношении чрезвычайно важен иммуногистохимический (ИГХ) профиль злокачественного новообразования, его морфофункциональная характеристика. В настоящее время для выбора оптимальной лечебной тактики, адекватного лекарственного лечения следует установить не только стадию опухоли, гистологический вариант и степень злокачественности, но и обязательно фенотип.

Выбор метода лечения рака молочной железы определяется стадией заболевания, клинической формой опухоли, возрастом и общим состоянием больной, а также дополнительными данными, которые характеризуют отдельные свойства опухоли и организма (гормональные, иммунные и др.) [3]. Для лечения рака молочной железы эффективны все известные в настоящее время в онкологии методы специфического воздействия на злокачественную опухоль: хирургический, лучевой и медикаментозный (химиотерапия, гормонотерапия, таргентная терапия) [2]. Успехи лечения относятся главным образом к ранним стадиям заболевания, когда опухоль развивается на ограниченном участке железы и не выходит за пределы ближайшего этапа лимфогенного метастазирования [1]. У большинства остальных больных рано или поздно наступает рецидив заболевания (возникновение локальных рецидивов или генерализация заболевания за счет клинического проявления гематогенного ме-тастазирования) [6]. В отличие от доброкачественных опухолей РМЖ, также как и рак любой другой локализации, имеет способность как к лимфогенному или гематогенному метастазированию, так и к местному рецидивированию [7]. Локальный рецидив (Ipsilateral breast cancer recurrence) — опухоль, аналогичная по морфологическому строению первичной, возникшая после радикальной операции в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющего лечения), в области послеоперационного рубца или мягких тканях вне рубца на одноименной поверхности грудной клетки (после мастэктомии) и не ассоциированная с поражением регионарных лимфатических узлов [3].

Известно, что раковая опухоль молочной железы, являясь гетерогенной по клеточному составу, характеризуется различными скоростью роста, кариотипом, иммуногенностью, экспрессией рецепторов, чувствительностью к лекарственной терапии субпопуляций клеток (Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2007). Опухоль, взаимодействуя с окружающими тканями и условиями среды, испытывая влияние гипоксии, диспепсии, токсическое, лекарственное воздействие, а также гормональное и множество других факторов, претерпевает генетические изменения (Croix et al., 2000). Геномная неустойчивость (Sorlie T., 2004) неизбежно затрагивает и иммунофенотип рецидивной опухоли, нередко отличающийся от такового от первичной опухоли рака молочной железы. На протяжении жизни, а также в процессе лечения раковая опухоль изменяется по клеточному составу, а значит должна меняться тактика лечения локальных рецидивов. Для выбора тактики комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы недостаточно только гистологического исследования, необходимо проводить иммуноги-стохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов, а также онкобелка HER2/neu.

Цель исследования — разработка тактики комплексного лечения локальных рецидивов с учетом изменения иммунофенотипов первичной опухоли и локального рецидива рака молочной железы.

Материал и методы исследования

По данным РКОД МЗ РТ, за период с 2000 по 2011 г. прооперировано 5808 пациенток с диагнозом «рак молочной железы», среди них пациенток с локальными рецидивами — 108, что составляет 1,85% от общего количества пациенток, получавших хирургическое лечение по поводу первичного рака молочной железы.

Все больные с резектабельными формами локальных рецидивов подвергались оперативному лечению. Объем хирургического вмешательства зависел от размеров рецидивной опухоли и был представлен несколькими вариантами: иссечение рецидива в области послеоперационного рубца или на передней грудной стенке (55,2%), ампутация остатка молочной железы (простая мастэктомия) после органосохраняющей операции (30,5%), повторная органосохраняющая операция в сочетании с пластической коррекцией и без (11,4%), иссечение локорегионарного рецидива в 2,9% случаев.

Все препараты подвергались гистологическому и иммуногистохимическому исследованию, проводимому с использованием моноклональных антител к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам, белку онкогена HER2/neu. Полученные результаты подлежали сравнению с соответствующими показателями первичных опухолей у данных пациентов.

Результаты исследования и их обсуждение

Изменения иммунофенотипов локальных рецидивов рака молочной железы произошли не только за счет увеличения или уменьшения экспрессии рецепторов стероидных гормонов, но и за счет изменения экспрессии онкогена HER2/neu (рис. 1).

Таким образом, установлено, что фенотипические признаки первичной опухоли и локального рецидива по основным ИГХ-показателям отличаются в 57,69% случаев. Согласно нашим наблюдениям, изменения от гормононегативных опухолей к гормонопозитивным наблюдали в 46,7% случаев. Фенотип гормоно-негативных опухолей поменялся в 40% наблюдений. Изменения экспрессии онкогена HER2/neu наблюдали в 13,3% случаев. Опухоли с фенотипом ЭР-, Пр-, neu+++ (HER2-™^ не изменили своих молекулярно-генетических свойств. Трижды негативные опухоли поменяли молекулярно-генетические свойства у трети пациентов. У подавляющего большинства опухолей с иммунофенотипом Эр+, Пр-, neu- (75%) снизилась экспрессия рецепторов стероидных гормонов, в результате чего они стали трижды негативными. То же произошло и с опухолями с более выраженной экспрессией рецепторов стероидных гормонов (фенотип Эр+, Пр+, neu-). Но только небольшое количество таких опухолей (25%) ввиду высокой экспрессии успели поменять свой статус в процессе лечения. У опухолей с люминальным В-молекулярно-генетическим подтипом (Эр+, Эр-, neu+++ и Эр+, Пр+, neu+++) поменялся фенотип не только за счет снижения или увеличения экспрессии рецепторов стероидных гормонов, но и за счет снижения экспрессии белка онкогена HER/2neu.

Российские исследователи классифицировали локальные рецидивы рака молочной железы по клинико-морфологическим данным. Осложненная форма характеризуется возникновением рецидивов в ранние сроки, имеющих большие размеры, чаще возникающих после органосохраняющих операций или располагающихся на грудной стенке вне рубца. К основным клинико-морфологическим признакам относятся: инфильтрация окружающих тканей вокруг опухолевого узла, изъязвление опухоли, наличие кисты с разрастанием опухоли в стенку, наличие свища и сочетание вышеперечисленного. Локальные рецидивы неосложненной формы, как правило, возникают в более поздние сроки и имеют сравнительно менее «агрессивное» течение. К основным клинико-морфологическим признакам относятся: подвижность опухолевого узла, отсутствие инфильтрации окружающих тканей и признаков распада опухоли.

Нами разработан алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы. В основу алгоритма положено деление локальных рецидивов на местно-операбельные и первично-неоперабельные формы (рис. 2).

Комплексное лечение пациенток с операбельной формой локального рецидива начинают с хирургического удаления рецидивной опухоли. Объем хирургического вмешательства зависит от размеров рецидивной опухоли, предшествующей операции и представлен несколькими вариантами. После радикальных мастэктомий проводится иссечение рецидива в области послеоперационного рубца или на передней грудной стенке. После предшествующей органосохраняющей операции проводится ампутация остатка молочной железы (простая мастэктомия), если размер рецидивной опухоли превышает 2 см в наибольшем измерении. В случае когда размер рецидивной опухоли не превышает 2 см, проводится повторная органосохраняющая операция (в сочетании с пластической коррекцией и без), отступя от краев опухоли не менее 2 см, с гистологическим исследованием резекционных линий на степень их чистоты. Все удаленные опухоли подвергаются гистологическому и иммуногистохимическому исследованию. В зависимости от результатов назначается лекарственная терапия. Если опухоль оказывается гормонозависи-мой с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (7—8 баллов), то целесообразнее всего проведение гормонотерапии II—III линии. В случае низкой экспрессии стероидных гормонов в рецидивной опухоли или ее отсутствия проводится ПХТ с последующей эндокринотерапией.

Хирургическое лечение локальных рецидивов осложненной формы в большинстве случаев затруднительно ввиду врастания в переднюю грудную стенку или близлежащие крупные сосудисто-нервные пучки, либо ввиду больших размеров рецидивной опухоли, отсутствия ее четких границ и отсутствия возможности закрытия кожного дефекта операционной раны. Поэтому комплексное лечение неоперабельных локальных рецидивов целесообразно начинать с системного лечения, основной целью которого является уменьшение размеров рецидивной опухоли для возможности дальнейшего ее удаления. В первую очередь должна проводиться системная терапия осложненной (неоперабельной) формы локальных рецидивов рака молочной железы, которая включает в себя химиотерапию и эндокринотерапию. Пациенткам, ранее получавшим ПХТ I линии с антрациклин-содержащими схемами (FAC, CAF, AC), целесообразнее проводить более «агрессивные» таксан- и платино-содержащие схемы химиотерапии и т.д.

В случае если неоперабельная форма локального рецидива сопровождается отдаленным метастазирова-нием, рецидивная опухоль на фоне системного лечения будет являться своеобразным маркером прогрессиро-вания заболевания и показателем ее эффективности. Данным пациентам дальнейшее оперативное лечение целесообразнее всего проводить только в случае стабилизации заболевания и его длительной ремиссии. Местное воздействие является следующим этапом комплексной терапии осложненных (неоперабельных) форм локальных рецидивов. К оперативному лечению рецидивной опухоли следует приступать только в случае регресса опухоли под воздействием системной терапии. В том случае, если достигнуть положительного эффекта от лекарственного лечения не удалось и опухоль по-прежнему хирургически неудаляема, целесообразно проведение лучевой терапии. Необходимо учитывать срок с момента последней лучевой терапии — должно пройти не менее трех лет.

Выводы

В результате многочисленных международных многоцентровых рандомизированных исследований разработаны единые стандарты лечения пациенток с первичным раком молочной железы, которым должны придерживаться онкологи, планируя тактику лечения. Что касается локальных рецидивов рака молочной железы, тактика лечения должна быть строго индивидуальна для каждой пациентки, должна обязательно иметь комплексный подход к лечению, включающий в себя химиотерапию, эндокринотерапию, хирургическое и лучевое лечение.

Перед началом системного лечения требуется обязательная верификация рецидивной опухоли.

Резектабельные опухоли должны быть исследованы после повторного оперативного вмешательства, нерезектабельные должны подвергаться трепано-биопсии или эксцизионной биопсии с последующим гистологическим, а также иммуногистохимическим исследованием рецидивной опухоли.

Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы.

Литература

1. Аничков,Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей / Н.М. Аничков // Медицинский академический журнал. — 2003. —№ 1. — С. 5—10.

2. Чебнэр, Б.Э. Руководство по онкологии / Б.Э. Чебнэр, Т.Дж. Лич, Д.Л. Лонго; пер. с англ.; под общ. ред. акад. РАЕН, проф. В.А. Хайленко. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 656 с.

3. Колядина, И.В. Локальные рецидивы первично-операбельного рака молочной железы: дис. ... канд. мед. наук / И.В. Колядина. — М., 2002. — С. 4—5.

4. Семиглазов, В.Ф. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) / В.Ф. Семиглазов, К.Ш. Нургазиев, A. С. Арзуманов. — Алматы, 2001. — 345 с.

5. Чисов, В.И. Злокачественные заболевания в России в 2009 г. (заболеваемость и смертность) / В.И. Чисов, B. В. Старинский, Г.В. Петрова. — М., 2011. — 260 с.

6. Bhandari, T. Clinical characteristics of women presenting with skin only recurrence of breast cancer / T. Bhandari, D.S. Dizion, C. Taneja // Am. J. Surg. — 2007. —Vol. 194 (4). — P. 494—496.

7. Yamashita, S. Survive in expression predict of early recurrence in early stage of the breast cancer / S. Yamashita, Y. Masuda, T. Kurizaki // Anticancer Res. — 2007. — Vol. 27 (4c). — P. 2803—2808.