Дата: 29.12.08

Lobular infiltrating carcinoma (LIC) is the second most common histological form of breast cancer. Metastases in the lymph nodes and distant organs are most important predictors.
The purpose of the study was to investigate the specific features of LIC and the number of metastases into regional lymph nodes. Surgical tumor removal revealed 60% of metastasis into the regional lymph nodes. Distant metastases were observed in 1% on primary admission and in 10% at 5-year follow-up. There are extremely rare cases of secondary involvement of the uterus and its appendages, omentum, gastrointestinal tract, and exocrine glands; in this case, it is necessary to specify the presence of a primary breast tumor and its histogenesis by an immunohistological study.

Второй по частоте гистологической формой рака молочной железы (РМЖ) является дольковый инфильтративный рак (ДИР) [1, 2]; в последние го­ды количество зарегистрированных случаев ДИР значительно увеличилось. Иногда течение ДИР от­личается от такового при других вариантах карци­ном молочной железы, и в первую очередь от протокового инфильтративного рака (ПИР). По данным J. Dixon и соавт. [9], ДИР при всех вариантах имеет более благоприятный прогноз, чем ПИР. В связи с этим представлялось интересным изучить факторы, влияющие на прогноз данного заболевания.

Один из наиболее важных признаков, опреде­ляющих стадию болезни и прогрессирование про­цесса, — наличие метастазов в лимфатических узлах (ЛУ) и отдаленных вторичных очагов во внутренних органах [15].

Метастазирует ДИР наиболее часто лимфогенным путем в регионарные подмышечные, подклю­чичные и парастернальные ЛУ. Отдаленными гема­тогенными метастазами чаще поражены кости с возникновением патологического перелома, легкие и плевра, печень [4], костный мозг [6]. Вторичное по­ражение головного мозга расценивается как карциноматозный менингит в виде диффузной лептоменингиальной инфильтрации [12, 19]. Встречаются метастазы в позвоночнике со сдавлением структур спинного мозга, развитием нижней параплегии и на­рушением функции тазовых органов [17]. Интраабдоминальные метастазы имеют склонность к вовле­чению серозных оболочек [12], забрюшинного про­странства и яичников [10]. Диффузный рост опухоли в матке и яичниках клинически и морфологически напоминает метастазы рака желудка и в ряде случаев неотличим от опухоли Крукенберга [12—14, 20]. Крайне редко при ДИР молочной железы встречает­ся изолированное метастатическое поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В литературе опи­сано 31 подобное наблюдение, в том числе случай метастатического поражения желудка через 30 лет после радикальной мастэктомии [16].

Сложности дифференциальной диагностики ме­тастазов ДИР в костном мозге связаны с тем, что изо­лированные опухолевые клетки рака могут быть похо­жими на элементы гемопоэза и выявляются с помо­щью иммуноморфологического исследования [5, 6]. D. DiCostanzo и соавт. [7] не обнаружили раз­личий в метастазировании при классическом ДИР и различных его вариантах (тубулолобулярном, аль­веолярном, солидном, смешанном).

Целью нашего исследования были изучение особенностей метастазирования ДИР и частоты ме­тастазов в ЛУ регионарных зон (в первую очередь ме­нее изученных — парастернальных), а также опреде­ление органов, являющихся мишенями при отдален­ных метастазах, и частоты их поражения, включая редкие случаи вторичного поражения некоторых ор­ганов ДИР. Иногда выявить метастазы ДИР оказыва­лось сложно и требовалось применение иммуногистохимического (ИГХ) исследования для верифика­ции раковых клеток. Кроме того, нашей целью была разработка ИГХ-признаков в случаях необходимости дифференциальной диагностики между метастазами ДИР и первичной опухолью пораженного органа. Особенности регионарного и отдаленного ме­тастазирования ДИР изучены нами на материале, полученном при оперативном лечении 257 больных в разных стадиях процесса. Выживаемость пациен­ток прослежена в течение 5 лет. Оперативное лече­ние проводилось в объеме мастэктомии или ради­кальной секторальной резекции с удалением регио­нарной клетчатки и одномоментно — парастерналь­ных ЛУ из первого—четвертого межреберия с помо­щью видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции (187 больных) или путем биопсии (70 больных). Операции выполняли с использова­нием видеоэндоскопического оборудования фирм «Stryker», «Auto Suture» и «Olympus». Учитывали возраст больных, размеры и лока­лизацию опухолевого узла, стадию процесса (по Международной классификации TNM), сопостав­ляли поражение парастернального и подмышечно­го лимфатических коллекторов, а также прослежи­вали наличие прогрессирования заболевания за 5-летний период.

Морфологическому исследованию подвергал­ся операционный материал, включавший молоч­ную железу, блок аксиллярной клетчатки, материал из парастернального лимфатического коллектора, который был удален моноблочно из первого—чет­верного межреберия и интраоперационно маркиро­ван по межреберьям с целью детализации гистоло­гических изменений.

В исследование были также включены 3 паци­ентки, находившиеся в РОНЦ РАМН по поводу ме­тастазов ДИР в матку и придатки, 2 больные с мета­статическим поражением ЖКТ, 1 — с вовлечением в процесс околоушной слюнной железы и 1 — с кар­циномой simplex желудка при наличии в анамнезе ДИР (в последнем случае проводилась дифферен­циация между первичным раком желудка и вторич­ным поражением ДИР).

У ряда больных для выявления микрометаста­зов, уточнения диагноза и для дифференциальной диагностики ДИР и других нозологических форм проводилось ИГХ-исследование с использованием широкого спектра антител, из которых в ДИР экс-прессировались панцитокератин, цитокератины 7 и 18, эпителиальный мембранный антиген (ЭМА), HER-2/neu, ER, PgR [5].

При метастазировании в ЛУ классического ДИР опухолевые клетки локализуются преимущественно в синусоидах, реже - в лимфоидных зонах. Поражение может быть минимальным, представленным единичными раковыми клетками, рассеянными среди лим­фоидных элементов, или группами из нескольких клеток, локализующихся субкапсулярно, в толще узла или (и) эмбола в просветах сосудов капсулы. Чаще на­блюдаются субтотальное или тотальное замещение лимфоидной ткани, в некоторых узлах — прорастание капсулы ЛУ и инфильтрация прилежащей клетчатки. Неблагоприятным прогностическим фактором явля­ется формирование конгломератов метастатических узлов. Клетки рака в метастазах чаще формируют со­лидно-альвеолярные структуры независимо от вари­анта ДИР и не повторяют структурных особенностей первичного узла в молочной железе. Дифференциальная диагностика клеток рака и элементов гистиоцитарного ряда синусов на светооптическом уровне бывает достаточно сложной. Ре­активная гиперплазия гистиоцитов в синусах, или так называемый «синусный катар», может имитиро­вать метастазы ДИР. Гистиоцитарные элементы ино­гда имеют форму перстневидных клеток; такие перстневидноклеточные гистиоциты могут давать слабоположительную реакцию с красителями, выявля­ющими муцин, — альциановым синим (PAS-реакция) и муцикармином. Перстневидные клетки дольковой карциномы не всегда окрашиваются на слизь по Крейбергу или другими красителями, что также затрудняет дифференциальную диагностику между метастатическими проявлениями рака и реактивны­ми изменениями клеток синусов лимфатического узла. Такие данные приводят также P. Rosen [18], P. Allenby и соавт. [4], V. Gould и соавт. [11]. Диффе­ренциация этих двух процессов возможна с помо­щью ИГХ-исследования, так как клетки рака молоч­ной железы (в отличие от гистиоцитов) экспрессируют широкий спектр цитокератинов и ЭМА, гистио­циты же неиммунореактивны с этими антителами. ИГХ-окрашивание с применением антител к панцитокератину, цитокератинам 7, 18 и ЭМА часто выяв­ляет намного больше клеток метастаза рака в ЛУ, чем рутинное гистологическое исследование, а также по­зволяет обнаружить микрометастазы, не видимые на световом уровне при окрашивании гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону и т.д.

В ряде случаев дифференциально-диагности­ческим критерием метастазов ДИР служит сильное положительное ИГХ-окрашивание рецепторов сте­роидных гормонов. Выраженная экспрессия ЭР и (или) ПР (++/+++) в ядрах опухолевых клеток по­зволяет исключить метастаз из другого органа или новообразование другой гистогенетической при­надлежности [8]. Прежде всего это актуально для определения первоисточника при опухоли Крукенберга. Однако следует помнить, что слабая экспрес­сия ЭР(+) может быть выявлена в опухолевых клет­ках аденокарциномы желудка [10].

Частота регионарного метастазирования нами изучена в 257 случаях ДИР. При исследовании гис­тологических препаратов у больных с классическим или другими вариантами ДИР в 163 (63,42%) случа­ях выявлены метастазы в регионарных ЛУ, в 157 (61,08%) — в подмышечных и в 54 (21,01%) — в парастернальных ЛУ. У 5 (1,95%) больных наблюда­лось поражение парастернальных ЛУ при отсутст­вии метастатического поражения ЛУ подмышечной клетчатки. То есть в 108 (42,02%) случаях наблюда­лось поражение только подмышечного (103 случая; 48,07%) или парастернального (5 случаев; 1,95%) лимфатического коллектора, в 49 (19,07%) — пора­жение обеих групп ЛУ (табл. 1).

Таблица 1. Частота метастатического поражения подмышечного и парастернального лимфатических коллекторов в зависимости от стадии ДИР.

У 133 (51,8%) больных первичный узел лока­лизовался в левой молочной железе, у 124 (48,2%) — в правой. Данные о расположении первичного оча­га в молочной железе и частоте поражения квадран­тов ДИР при наличии метастазов в парастерналь­ных ЛУ и клетчатке представлены в табл. 2.

Как видно из приведенных данных, наиболее частой неблагоприятной локализацией первичного узла явилась граница внутренних квадрантов (36,4%). При анализе расположения опухоли во внутренних и наружных квадрантах, а также при локализации первичного очага на границе верхних и нижних квадран­тов и в центральном секторе (центральная зона) с учетом стадии процесса частота поражения внутрен­них квадрантов составила 25,0%, центральной зоны — 24,3%, наружных квадрантов — 16,7%.

Из 5 больных, у которых наблюдалось пораже­ние парастернальных ЛУ при отсутствии метастати­ческого поражения ЛУ подмышечной клетчатки, у 2 размеры опухолевого узла соответствовали Т1, у 3 -Т2; локализовались узлы в 2 случаях в верхневнут­реннем квадранте, в 2 - на границе внутренних квадрантов и в 1 - на границе нижних квадрантов.

Таблица 2. Частота поражения квадрантов молочной железы ДИР при наличии метастазов в парастернальных ЛУ и клетчатке

На момент обнаружения опухоли в молочной железе у одной больной (умерла через 13 мес) были выявлены метастазы в печени и канцероматоз плев­ры (М1), у остальных отдаленных метастазов не бы­ло (М0). Период до начала прогрессирования забо­левания составлял от 10 до 34 мес. При прогрессировании заболевания у 24 женщин (включая боль­ную с метастазом в печени и канцероматозом, вы­явленным одномоментно с первичным узлом), со­ставивших 9,34% от всех исследованных, возникли метастазы в других органах - одном или несколь­ких. Так, поражение яичников определялось в 3 случаях, внутрикожные метастазы — в 1, метастазы в головном мозге - в 3, в легком — в 1, канцерома­тоз плевры — в 1, вторичное поражение печени -в 5, вовлечение костей отмечалось в 15 случаях (метастазы в телах позвонков, ребрах, ключице, костях таза, бедренной кости, костях черепа). При этом у 1 из женщин поражение костей сочеталось с метаста­зом в головном мозге и плевре, у 3 — с метастазами в печени и у 1 — в яичниках.

На момент обнаружения опухоли у больных, у которых впоследствии возникли метастазы во внут­ренних органах (М1), были различные стадии про­цесса (табл. 3).

Таблица 3. Стадия ДИР на момент обнаружения опухоли у больных с возникшими впоследствии отдаленными метастазами

5-летняя безрецидивная выживаемость в дан­ной группе составила 90,66% (у 9,34% больных воз­никли отдаленные метастазы), а общая 5-летняя выживаемость - 93,0% (239 больных).

В РОНЦ РАМН наблюдались 3 женщины, у которых выявлено довольно редкое метастатиче­ское поражение ДИР матки с придатками и сальни­ка. До операции у пациенток был диагностирован рак шейки или тела матки, или рак яичников; вме­шательство проводилось в объеме экстирпации матки и придатков с удалением сальника. На рис. 1 представлены метастазы ДИР молочной железы, выявленные при гистологическом исследовании в теле и шейке матки, маточных трубах, широких связках, яичниках, т.е. поражение было тотальным. Часто в процесс вовлекается сальник. Гистологиче­ская верификация диагноза, как правило, не вызы­вает затруднений, прежде всего потому, что из анамнеза известно о наличии у больных ДИР. У на­ших больных при обнаружении опухоли в молоч­ной железе до появления отдаленных метастазов были стадии IIb (T2N1M0) и Ша (T3N1M0). Струк­турность рака в метастазе повторяет строение клас­сического ДИР, среди клеточных элементов встре­чаются перстневидные клетки, которые окрашиваются по Крейбергу.

Редким явилось наблюдение метастаза ДИР в прямую кишку у женщины, 57 лет, поступившей в РОНЦ с диагнозом: первично-множественные зло­качественные метахронные опухоли - рак правой молочной железы T4N1M0 — II стадия (1998 г.); рак прямой киш­ки (2003 г.). При макроскопиче­ском исследовании прямой киш­ки на расстоянии 3 см от зубча­той линии было обнаружено циркулярное утолщение стенки до 1 см протяженностью 13 см, слизистая оболочка в этом участ­ке сглажена, слои контурировались четко. Микроскопически клетки ДИР определялись в подслизистом слое, инфильтрирова­ли между волокнами мышечный слой, врастали в серозную обо­лочку. В 1 ЛУ, обнаруженном в проекции опухоли кишки, на­блюдался метастаз ДИР (рис. 2). Редким метастатическим поражением органов ЖКТ при ДИР стал случай метастаза в чер­веобразном отростке. У женщины, 67 лет, в 1997 г. был выявлен ДИР молочной железы. Через 8 лет обнаружено прогрессирование заболевания в виде метастазирования в стенку аппендикса. Кроме то­го, выявлен канцероматоз брюшины, что также на­блюдается нечасто при ДИР молочной железы. При микроскопии опухолевых узлов отмечены скиррозные, трабекулярные, альвеолярные разрастания не­больших раковых клеток, среди которых встреча­лось много перстневидных элементов. Диагноз подтвердился при ИГХ-исследовании: из набора антител CK20, CK7, CK18, WT1, CA125, ER, PgR, GCDFP в опухолевых клетках выявлена экспрессия CK17, CK18, ER, PgR.

Мы наблюдали редкий случай метастазирова­ния ДИР в околоушную слюнную железу у женщи­ны, 50 лет, обследовавшейся в РОНЦ РАМН с диаг­нозом: новообразование левой околоушной слюн­ной железы. В ткани слюнной железы на фоне вы­раженного склероза отмечались скиррозные и тра­бекулярные разрастания мелких раковых клеток, опухоль замещала большую часть железы. Для диф­ференциальной диагностики аденокарциномы слюнной железы и метастаза РМЖ было проведено ИГХ-исследование с антителами к CK20, CK7, CK17, CK 14, CK18, TTF, ER, PgR, p63, GCDFP, PSA, WGAL 3. Выявленная экспрессия CK17, CK18, ER, PgR с учетом морфологии позволила трактовать новообразование как метастаз ДИР в околоушную слюнную железу (рис. 3).

В некоторых случаях возникают сложности при дифференциальной диагностике метастазов ДИР во внутренних органах и первичного опухоле­вого поражения этих органов. Считаем целесооб­разным привести наблюдение, вызвавшее при мор­фологическом исследовании дифференциально-диагностические сложности. Оно касается паци­ентки, перенесшей за 6 мес до обнаружения опухо­ли желудка операцию по поводу ДИР молочной железы.

Рис. 1. Метастаз ДИР в матке
а — в эндометрии, х40; б — в цервикальном канале, х40; в — в шейке матки, хЮ; г — то же, х40.
Рис. 2. Метастаз ДИР в толстой кишке
а — разрастания клеток рака в слизистой оболочке и подслизистом слое, х20 ; б — то же, х40. Окраска гематоксилином и эозином.

Окраска гематоксилином и эозином железы. У больной отмечалось тотальное пораже­ние желудка с переходом на пищевод. Рак имел строение скирра с небольшим количеством перст­невидных клеток, рос в подслизистом и мышечном слоях, серозной оболочке и большом сальнике. Во­влечение в процесс слизистой оболочки отмечено лишь в одном из участков в виде микрофокуса. В малом и большом сальниках было найдено множе­ство ЛУ с реактивными изменениями без призна­ков метастатического поражения. При микроско­пии было трудно дифференцировать карциному simplex желудка и вторичное поражение желудка ДИР. Особенно странными явились отсутствие ме­тастазов рака в ЛУ и скудные разрастания рака в слизистой оболочке при столь обширном распро­странении опухоли. Эти структурные особенности не позволили исключить из дифференциально-ди­агностического ряда метастаз РМЖ. Сообщения о метастатическом поражении органов ЖКТ при РМЖ [12-14, 20] убедили нас в необходимости иммуноморфологической верификации процесса. Для установления диагноза проводилось сравни­тельное ИГХ-исследование новообразования же­лудка и рака, выявленного ранее в молочной желе­зе, с использованием антител к цитокератинам 7 и 20, GCDFP-15 (белку, выявляемому в карциномах из дериватов эктодермы: потовых, слюнных и мо­лочной железах), HER-2/neu, ER, PgR. Из всех пе­речисленных маркеров в опухоли желудка экспрессировался только цитокератин 7, в то время как в ДИР была выявлена экспрессия цитокератина 7, GCDFP-15, а также ядерная экспрессия ЭР (++), что заставило предположить независимое происхо­ждение опухолей. Выявленный иммунофенотип позволил говорить о недифференцированном раке желудка и исключить метастаз ДИР. Таким обра­зом, больной был поставлен диагноз первично-множественных злокачественных опухолей: РМЖ и рака желудка.

Рис. 3. Метастаз ДИР в околоушной слюнной железе.
В метастатическом узле — выраженная десмопластическая реакция, гиалиноз, за счет которых отмечается деформация клеток рака, х20. Окраска гематоксилином и эозином.

Итак, для правильного стадирования РМЖ, кроме учета метастатического поражения ЛУ под­мышечной зоны, необходимо исследование со­стояния парастернальных ЛУ, что позволяет во многом определить прогноз заболевания и адек­ватно проводить последующее лечение. Сочета­ние поражения подмышечных и парастернальных ЛУ с ДИР при первичном поступлении было у 19% наших пациенток, изолированное пораже­ние подмышечных ЛУ определялось почти в по­ловине случаев (48%), а парастернальных — в 2%. Наличие метастазов в ЛУ парастернальной клет­чатки в 21% случаев свидетельствует о важности исследования этой зоны. Отдаленные метастазы ДИР (М1) при первичном поступлении встрети­лись менее чем у 1% больных.

В целом среди наших пациенток с ДИР на­блюдались следующие отдаленные результаты:

1. Более чем у 90% больных отмечена 5-летняя выживаемость без клинических признаков прогресирования заболевания.
2. Менее чем у 10% больных за 5-летний послеоперационный период (в сроки от 10 до 34 мес) возникли метастазы в костях, печени, головном мозге, яичниках, плевре, легком, коже.
3. Общая 5-летняя выживаемость составила 93%.

Случаи вторичного поражения матки с при­датками (не считая метастазов Крукенберга) и саль­ника, органов ЖКТ, экзокринных желез крайне редки; при этом необходимо уточнить наличие пер­вичной опухоли в молочной железе, а также гисто­генез опухоли с помощью ИГХ-исследования.

Авторы: Я.В. Вишневская, В.Д. Ермилова, Н.А. Савелов, М.И. Нечушкин, А.В. Триголосов РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
LOBULAR INFILTRATING CARCINOMA OF THE BREAST: SPECIFIC FEATURES OF DISSEMINATION, HISTOLOGICAL
AND IMMUNOHISTOCHEMICAL CHARACTERISTICS
Ya. V. Vishnevskaya, V.D. Yermilova, N.A. Savelov, M.I. Nechushkin, A. V. Trigolosov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

Материал взят из журнала «Маммология», №1, 2006

ЛИТЕРАТУРА:

1. Ермилова В.Д. // Арх. Пат. - 1980. - Вып. 4. - С. 13-19.
2. Летягин В.П. и соавт. — М.: Изд-во «ЯРК», 2000. - С. 5-6, 41-44.
3. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. // Арх. Пат. - 2000. - №. 5. - С. 3-11.
4. Allenby P.A., Chowdhury L.N. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1986. - Vol. 110. - P. 759-760.
5. Dabbs David J. / Diagnostic immunohistochemistry// Pennsylvania, 2002 — P. 536-559, 80-83.
6. Dearnaley D.P., Sloane J.P., Ormerod M.G. et al. // Br. J. Cancer. - 1981. - Vol. 44. - P. 85-90.
7. DiCostanzo D., Rosen P.P., Gareen I. et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 1990. — Vol. 14. - P. 12-23.
8. Dinto A.E., Andre S., Pereira T. et al. // Аnnals of Oncology. - 2001. - Vol. 12. - P. 525-533.
9. Dixon J.M., Anderson T.J., Page D.L. et al. // Histopathology. - 1982. - Vol. 6. - P. 149-161.
10. Gagnon Y., Tetu B. // Cancer. - 1989. - Vol. 64. - P. 892-898.
11. Gould V.E., Perez J., Albores- Saavedra J., Legaspi A. // Am. J. Clin. Pathol. - 1989. - Vol. 92. - P. 509-512.
12. Harris M., Howell A., Chrissohou M. et al. // Br. J. Cancer. - 1981. - Vol. 50. - P. 23-30.
13. Hartmann W.H., Sherlock P. // Cancer. - 1961. - Vol. 14. - P. 426-431.
14. Klein M.S., Sherlock P. // Am. J. Dig. Dis. - 1972. - Vol. 17. - P. 881-886.
15. Leslie K. Dias, Hunt K., Ames F. et al. // Am. J. of Surg. Path. - 2003. -Vol. 27(3). - P. 385-389.
16. Perri L., Onerheim R., Emond С // Can. J. Surg. - 1999. - Vol. 42. - № 6. - P. 466-469.
17. Plankett T.A., Smith P., Rubens R.D. // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol. 36, № 4. - P. 476-483.
18. Rosen P.P., Oberman H.A. // Atlas of tumor pathology. Tumor of the mamma­ry gland. - AFIP. -1992. - P. 119-135, 168-175.
19. Smith D.B., Howell A., Harris M et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 1985. - Vol. 11. - P. 33-36.
20. Yoshida Y. // Am. J. Surg. - 1973. - Vol. 125. - P. 738-743.